Progressi nella terapia dei linfomi non Hodgkin a Fenotipo B

La terapia dei Linfomi non Hodgkin a fenotipo B in questi ultimi 10 anni ha registrato consistenti progressi migliorando in modo significativo la prognosi e le possibilità di guarigione dei pazienti.
La possibilità di innescare una reazione immunologica (e quindi di difesa) nei confronti di una malattia tumorale è un campo che ha impegnato da sempre la ricerca medica. Il problema da risolvere consisteva nel trovare un antigene (una sostanza costituita da zuccheri e proteine che viene “riconosciuta” dal sistema immunitario) che potesse essere “visibile” dalle cellule e dai fattori che sono deputati a difendere l’organismo dagli agenti esterni: i requisiti ideali di questo antigene dovevano quindi essere l’esposizione e la stabilità sulla superficie delle cellule malate da distruggere, l’assenza di espressione sulle cellule immature sane in modo da non comprometterne a possibilità di normale maturazione dopo il trattamento.
L’antigene CD20 che è espresso solo sui linfociti B maturi presenta tutte queste caratteristiche ed i risultati ottenuti “costruendo” un anticorpo che si lega a questo antigene (Rituximab) hanno cambiato in modo radicale le prospettive di cura anche in pazienti che per età o per la presenza di altre patologie non potevano ricevere un trattamento chemioterapico ottimale.
Il Rituximab distrugge le cellule linfomatose utilizzando le difese dell’organismo ed è noto che non tutti i pazienti rispondono allo stesso modo a questo tipo di terapia. Considerando la nota radiosensibilità delle cellule di linfoma, si è pensato allora di sfruttare la selettività del farmaco utilizzandola per dirigere in modo “chirurgico” il trattamento radioterapico: da qui il nome di “radioimmunoterapia”. La radioterapia è infatti un “vecchio” ma ancora validissimo caposaldo della terapia dei linfomi, ma presenta dei limiti dati dall’impossibilità di proteggere i tessuti sani dai danni che si inducono nei tessuti malati. La radioterapia in particolari aree del corpo infatti può causare non pochi problemi (infiammazione della cute e dei tessuti molli, nausea, vomito, diarrea, mucosite ecc).
La ricerca scientifica è riuscita a identificare un farmaco in grado di legare l’antigene CD20 ad un elemento radioattivo. L’Yttrio90 è stato scelto in quanto emette una radiazione che si esaurisce in brevissimo tempo e nell’arco di pochissimi millimetri: è chiaro che in questo modo il danno è estremamente localizzato, non vi sono rischi per il personale né per i familiari del paziente al rientro dall’ospedale in quanto anche la piccola quota di farmaco eliminato con le urine si esaurisce prima del rientro a domicilio. Questo farmaco (Ibritumomab-Tiuxetan coniugato con Yttrio90) richiede comunque autorizzazioni regionali specifiche per essere preparato e somministrato in quanto l’elemento radioattivo deve essere coniugato con l’anticorpo al momento: questo richiede che il Servizio di Medicina Nucleare (la struttura autorizzata a tale fine) provveda a tale delicata operazione nel rispetto delle più rigorose norme di protezione del personale del paziente e dei suoi famigliari.
I risultati ottenuti in questi anni sono assolutamente lusinghieri in quanto anche pazienti con malattia di lunga data ottenevano nuovamente la remissione. Sulla base di tali evidenze, il passo successivo è stato proporre tale farmaco anche per pazienti con malattia in fase iniziale in modo da andare ad eliminare la malattia in un condizione in cui non si siano generate resistenze al trattamento.
Il limite a questa ulteriore tappa è dato dal fatto che un piccola quota del farmaco, soprattutto se vi è coinvolgimento di malattia del midollo emopoietico, determina un irraggiamento anche a tale livello e quindi un modesto grado di tossicità ematologica.
Nei pazienti in cui una procedura trapiantologia in un qualsiasi momento potesse essere indicata e proponibile, l’entità di questa tossicità potrebbe essere tale da compromettere un’adeguata mobilizzazione di cellule staminali periferiche, pertanto la terapia di mobilizzazione dovrebbe comunque sempre precedere il trattamento radioimmunoterapico. Attualmente l’indicazione ministeriale registrata per questa forma di trattamento riserva tale terapia solo a pazienti affetti da Linfoma non Hodgkin follicolare in ricaduta dopo un trattamento che includeva il Rituximab. Questa limitazione deve essere considerata come una forma di estrema tutela per far sì che tale terapia venga erogata solo a quei pazienti che presentano la patologia in cui è massima l’esperienza con tale farmaco ed in modo da ridurre il più possibile i rischi e le probabilità di complicanze inattese.
Un’ulteriore area di indagine è incentrata sulla possibilità di integrare un trattamento radioimmunoterapico con la chemioterapia ad alte dosi con supporto di cellule staminali; tale procedura attualmente deve essere proposta solo in ambito di studi clinici controllati multicentrici o al massimo in casi estremamente selezionati.
Comunque in nessun modo può essere considerata come un trattamento “consolidato”.
La Divisione di Ematologia di Treviso nuovamente è in prima linea anche con questa forma di trattamento avendo trattato a tutt’oggi 18 pazienti ed in questo momento è il Centro nella Regione Veneto che può vantare la casistica più vasta.
Nei nostri pazienti l’entità e la durata della tossicità ematologica che rappresenta il fattore limitante di maggior rilievo, non si è mai discostata complessivamente da quanto prevedibile e si è limitata un modesto e transitorio fabbisogno trasfusionale. La qualità e la durata delle risposte ottenute è risultata sovrapponibile ai dati della letteratura scientifica.