I linfomi primitivi del sistema nervoso centrale
Perché rispondono poco alle terapie?

Poiché in tutti i mammiferi il Sistema Nervoso Centrale (SNC) rappresenta un organo critico altamente specializzato che deve essere il più possibile protetto nella propria integrità da qualsiasi tipo di insulto esterno, nel corso dei processi evoluzionistici si è sviluppato un sistema anatomo-funzionale, chiamato Barriera Emato-Encefalica (BEE), avente lo scopo di selezionare le molecole circolanti nel letto circolatorio in grado di raggiungere il parenchima nervoso.
Tale barriera è costituita sul piano anatomico da cellule endoteliali prive di fenestrature che contraggono giunzioni di tipo serrato fra loro (“tight junctions”), da cellule gliali, gli astrociti, i cui prolungamenti, orientati perpendicolarmente all’asse del capillare, formano una guaina completa attorno al capillare stesso, e da una membrana basale, posta tra cellule endoteliali ed astrociti, composta da collageno tipo IV, laminina, fibronectina e proteoglicani. Gli astrociti, inoltre, producono fattori umorali di fondamentale importanza affinchè le cellule endoteliali mantengano la loro “impermeabilità” (quali ad esempio l’Angiopoietina-1, trombospondina-1,TGF-beta,bFGF); inoltre, con i loro prolungamenti, contraggono rapporti con i neuroni, mediando in tal modo le connessioni neurovascolari.
Peraltro, la BEE non va intesa unicamente come una struttura morfofunzionale completamente statica, ma deve essere interpretata in maniera più dinamica tenendo in considerazione la presenza di diversi sistemi di trasporto passivi ed attivi, in grado, da una parte, di consentire l’ingresso nel SNC a determinate sostanze (glucosio, purine, alcuni aminoacidi), dall’altra di rispedire fuori nel sistema circolatorio altre molecole, anche contro un gradiente di concentrazione sangue-cervello.
La funzione della BEE è perciò sostanzialmente duplice:

1) consentire la formazione nel SNC di un compartimento protetto in cui la composizione dei fluidi extracellulari possa essere quanto più precisamente regolata in termini di concentrazione dei soluti.Tale stabilità è assolutamente fondamentale per la funzione del SNC, le cui complesse attività di trasmissione sinaptica e di integrazione neuronale richiedono che la concentrazione di sostanze neuroattive non variino nel tempo.Ad esempio, alcuni aminoacidi presenti nel sangue ad alte concentrazioni (glicina, glutammato, aspartato) sono potenti neurotrasmettitori ad azione eccitatoria; di conseguenza, la loro concentrazione nei fluidi extracellulari cerebrali va assolutamente regolata e mantenuta stabile a livelli costanti;

2) funzione neuroprotettiva.
In un tessuto così complesso come quello nervoso, in cui la divisione delle cellule neuronali è assente o comunque rara, qualsiasi incremento nel danno o nella morte cellulare può facilmente portare allo sviluppo di una patologia eminentemente degenerativa.

La BEE è perciò cruciale nel limitare l’accesso di molecole potenzialmente dannose, sia bloccando loro l’entrata, sia rimuovendole attivamente attraverso sistemi o pompe di efflusso. Proprio gli stessi meccanismi che mantengono l’integrità della BEE rappresentano il principale ostacolo all’azione dei farmaci che si possono utilizzare nelle patologie del SNC. Il fallimento di numerosi trattamenti potenzialmente validi non è dovuto alla mancanza di efficacia del farmaco, ma piuttosto ad un mancato superamento della BEE.
I principali fattori che regolano il passaggio di un farmaco attraverso la BEE sono:

• la lipofilia. Solo le molecole altamente solubili nei lipidi possono attraversare le diverse membrane della BEE attraverso una diffusione lipido-mediata;
• il legame con le proteine plasmatiche. Unicamente la frazione libera del farmaco nel plasma è in grado di attraversare la BEE, quindi quanto più il farmaco è legato alle proteine plasmatiche, tanto meno può superare la BEE;
• le dimensioni del farmaco, ovvero il suo peso molecolare. La BEE blocca il passaggio di molecole maggiori di 180 daltons). Molti agenti chemioterapici superano i 400 daltons (vincristina, vinblastina, paclitaxel, etoposide);
• i sistemi di efflusso extracellulare. La BEE esprime elevati livelli di sistemi di pompe di efflusso, come, ad esempio, P-glycoprotein PGP, o breast cancer-resistence protein, che rimuovono attivamente numerosi farmaci antiblastici dal cervello. La distribuzione cerebrale di un inibitore della tirosin-kinasi come l’imatinib è severamente ridotta proprio dal sistema di efflusso mediato dalla PGP. Al contempo, l’impiego simultaneo di inibitori della PGP e di chemioterapici come i taxani può aumentare in maniera significativa l’afflusso di questi ultimi al SNC, potenziandone tuttavia anche la neurotossicità.

L’integrità della BEE può essere compromessa in molti tumori cerebrali, tuttavia in maniera perlopiù disomogenea e parziale. Poiché man mano che la neoplasia cresce di volume, l’area della superficie vascolare diminuisce, la conseguenza è una riduzione dello scambio transvascolare delle molecole provenienti dal sangue. Inoltre, la distanza intracapillare aumenta, portando alla necessità di una maggiore capacità di diffusione dei farmaci verso le cellule tumorali; la più elevata pressione interstiziale del tumore e l’associato edema perilesionale comportano un aumento della pressione idrostatica nel parenchima cerebrale adiacente al tumore. La conseguenza è che la microvascolarizzazione cerebrale in queste zone adiacenti al tumore può essere addirittura meno permeabile ai farmaci rispetto al normale endotelio cerebrale (blood-tumor barrier). L’arrivo dei farmaci all’interno di un tumore del SNC è perciò piuttosto limitato anche in presenza di una BEE parzialmente interrotta, soprattutto a causa di un gradiente per i fluidi nell’interstizio tumorale, che limita la diffusione dei farmaci all’interno della massa neoplastica.
L’impiego di anticorpi monoclonali anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth factor), come il Bevacizumab, potrebbe portare ad una normalizzazione della pressione dei fluidi interstiziali tumorali e quindi migliorare l’afflusso di farmaci antiblastici al tumore.
La BEE rimane perciò un formidabile ostacolo alla efficacia delle terapie farmacologiche nelle patologie neurologiche, in particolare in quelle tumorali. La ricerca clinica da anni si è indirizzata alla individuazione di strategie terapeutiche in grado di aumentare l’erogazione dei farmaci al SNC attraverso la rottura della integrità della BEE (“blood-brain barrier disruption”). Diverse metodiche sono state investigate nell’animale, dimostrando la loro capacità di un transitorio danno della BEE, ma al contempo rivelandosi estremamente tossiche e perciò clinicamente non utilizzabili.Tali metodiche includono l’infusione di solventi come dimetilsulfossido o etanolo, o di metalli come l’alluminio; l’irradiazione-X ad alte energie; l’induzione di situazioni patologiche come ischemia, ipossia, ipercapnia; la concomitante somministrazione di farmaci, come il metrazolo, che può aumentare transitoriamente la permeabilità della BEE, associandosi tuttavia alla induzione di marcate convulsioni.
La tecnica più utilizzata per indurre la rottura della integrità della BEE è quella basata sulla infusione intraarteriosa (generalmente intracarotidea) di una soluzione inerte iperosmolare di mannitolo, la quale, per fenomeni osmotici, è in grado di danneggiare transitoriamente e reversibilmente la BEE attraverso l’apertura delle tight junctions interendoteliali. Studi di farmacocinetica nell’animale hanno mostrato che la permeabilità vascolare al methotrexate raggiunge il suo massimo entro 15 minuti dopo l’infusione di mannitolo e ritorna ai livelli preinfusione entro 2 ore.Un aumento da 10 a 100 volte superiore nella erogazione intracerebrale del tumore è stato dimostrato comparando la somministrazione del mannitolo per via intra-arteriosa rispetto alla via intra-venosa. Nell’uomo, la permeabilità della BEE al tecnezio glucoeptonato rimane elevata a 2 ore dalla infusione dell’agente iperosmolare, ma ritorna ai livelli basali entro 4 ore. La concentrazione di methotrexate nel liquor correla con il grado di rottura della BEE. Una controindicazione alla effettuazione di metodiche di rottura della BEE è rappresentata dalla potenziale neurotossicità indotta dalle elevate concentrazioni di agenti chemioterapici che possono raggiungere anche il tessuto cerebrale normale. Farmaci come doxorubicina, taxani, cisplatino possono causare importanti neurotossicità, mentre methotrexate, carboplatino, ciclofosfamide, melphalan appaiono più sicuri.
Nell’animale una concomitante irradiazione craniale aumenta considerevolmente neurotossicità indotta dalla rottura della BEE. Va ricordato comunque che la tecnica della rottura osmotica della BEE non è di per sé neurotossica.
A tutt’oggi nell’uomo sono state riportate oltre 6000 procedure di rottura osmotica della BEE, senza un significativo eccesso di aspetti tossici. Nessun caso di demenza è stato segnalato in 74 pazienti con linfoma primitivo del SNC. L’efficacia della procedura appare difficile da valutare, anche se sono stati riportati risultati favorevoli rispetto alle terapie convenzionali. Mancano studi randomizzati di fase III, sia per la rarità dei diversi tipi di tumori cerebrali, sia per la delicatezza della procedura che richiede competenze multidisciplinari.
L’unico studio con un sufficiente follow-up riporta un soddisfacente rate di remissioni complete a lungo termine nei linfomi cerebrali, con preservazione delle funzioni cognitive.
In conclusione, la chemioterapia delle malattie del SNC deve essere supportata da migliori conoscenze farmacocinetiche e farmacodinamiche, tenendo conto che la erogazione dei farmaci all’interno del SNC è complicata e marcatamente limitata dalla presenza della BEE e che la variabilità della permeabilità della BEE e della barriera sangue-tumore dipende da molti fattori quali il tipo e la taglia del linfoma, la sede di sviluppo, i precedenti trattamenti. È auspicabile che la ottimizzazione delle tecniche di erogazione dei farmaci ed il miglioramento delle conoscenze della loro farmacocinetica possano portare ad un miglioramento nell’impiego di vecchi e nuovi farmaci e di agenti biologici nella strategia terapeutica complessiva nei confronti dei tumori a localizzazione cerebrale.