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ASPETTI IMMUNOLOGICI DEL LINFOMA ANAPLASTICO A GRANDI CELLULE |
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I Linfomi Anaplastici a Grandi Cellule (ALCL) rappresentano un gruppo di Linfomi non-Hodgkin (NHLs) caratterizzati dall'espressione dell'antigene glicoproteico di superficie CD30/Ki-1. Nell'età pediatrica circa l'80% di questi linfomi presenta una tipica traslocazione cromosomica, t(2;5)(p23;q35) da cui origina la proteina chimerica NPM-ALK/p80, ossia una proteina che ha una porzione della proteina NPM ed una seconda porzione della proteina nativa ALK. NPM-ALK possiede intrinsecamente un'attività tirosina chinasica che le conferisce un ruolo critico nel processo di linfomagenesi. Paradossalmente, nonostante il linfoma ALK-positivo sia considerato un tumore ad "alta malignità", ad esso si associa una prognosi migliore rispetto al linfoma ALK-negativo. Una possibile (e forse solo parziale) spiegazione di questo andamento clinico potrebbe risiedere nella capacità dell'oncoproteina NPM-ALK di indurre una risposta immunitaria che promuove la distruzione delle cellule tumorali. Infatti, NPM-ALK è una proteina con attività immunogena, ossia in grado di indurre una risposta dell'organismo ospite contro se stessa. Dati recenti hanno rilevato la presenza di anticorpi anti-NPM-ALK nel plasma di pazienti affetti da ALCL/ALK+. Inoltre, nel sangue periferico di soggetti sani, dove l'attività del sistema immunitario non è compromessa, esiste una popolazione di linfociti (linfociti T citotossici) in grado di promuovere una risposta nei confronti di cellule tumorali ALK+. Evidenze sperimentali indicano che il sistema immunitario riconosce porzioni di proteina (epitopi) presenti sia nella porzione NPM, che in quella ALK, anche se quest'ultima sembra avere una maggiore capacità immunogena. Comunque, non sono ancora stati identificati i domini dell'oncoproteina responsabili della risposta immunitaria. Il recettore ALK è normalmente espresso a bassi livelli in alcune aree del sistema nervoso, una sede che dal punto di vista immunologico risulta essere privilegiata. Inoltre, come sopra ricordato, NPM-ALK riveste un ruolo importante nel processo di linfomagenesi ed è espresso ad alti livelli nelle cellule tumorali. Le suddette caratteristiche possono giustificare le proprietà immunogene di NPM-ALK ed in particolare della porzione ALK. Come può insorgere una risposta immunitaria nei confronti del tumore? Senza addentrarci in spiegazioni che esulano dallo scopo di questo breve articolo, una sottopopolazione di linfociti T riconosce, per mezzo di recettori di superficie (TCR), un complesso proteico presente sulle cellule tumorali che contiene dei frammenti di antigene (ad esempio frammenti di proteine associate al tumore): ciò provoca il rilascio di sostanze solubili note come citochine che possono stimolare una risposta anticorpale e citotossica, ossia inducono la produzione di anticorpi tramite i linfociti B o promuovono la produzione di linfociti T citotossici. In ultima analisi questo comporta una reazione dell'organismo contro il tumore. Se l'antigene associato al tumore viene espresso a livello della membrana cellulare, l'anticorpo reagisce direttamente contro di esso determinando l'attivazione del sistema del complemento. Uno degli effetti più importanti legati all'azione del complemento riguarda l'opsonizzazione e la fagocitosi della cellula tumorale, che in ultima istanza porta all'eliminazione della cellula bersaglio. Un prodotto della cascata del complemento, infatti, attiva la fagocitosi mediata dai macrofagi e dai neutrofili, due specifici tipi di globuli bianchi. Questo evento cellulare, chiamato citotossicità mediata dalle cellule dipendente dagli anticorpi (ADCC), ha anche il vantaggio di aumentare l'attività delle cellule T. La stimolazione del recettore delle cellule B causata dall'antigene, conseguente all'attivazione da parte delle cellule T, porta alla proliferazione ed alla differenziazione dei linfociti B antigene-specifici in cellule B della memoria e plasma cellule. Le cellule B della memoria e le plasmacellule possono mediare una risposta immunitaria che può perdurare anche per mesi. Gli effetti degli anticorpi anti-ALK attualmente non sono stati valutati, anche se è plausibile che non abbiano un'attività tumorale diretta, dato che NPM-ALK non è localizzato sulla membrana cellulare. Quindi la produzione di anticorpi potrebbe essere stimolata quando la proteina è rilasciata nel circolo ematico, in seguito alla distruzione delle cellule tumorali operata ad esempio da cellule NK e linfociti T citotossici. Nel nostro laboratorio stiamo valutando la presenza e la quantità degli anticorpi anti-ALK, presenti nel siero dei pazienti affetti da ALCL-ALK+, mediante la tecnica dell'immunoprecipiotazione. Differenze dal punto di vista quantitativo del titolo anticorpale anti-ALK sono state riscontrate tra paziente e paziente all'esordio della malattia. Queste differenze potrebbero essere correlate ai livelli di espressione delle proteine HLA di classe I e II, e di molecole co-stimolatorie (B7.1 e B7.2) presenti sulle membrana delle cellule tumorali, che sono fondamentali per una risposta immunitaria efficiente mediata da cellule. Infatti, alti titoli anticorpali sono il risultato di un meccanismo sinergico che coinvolge oltre ai linfociti B (le cellule deputate alla produzione di anticorpi), anche i linfociti T cititossici, i linfociti Th ed i natural killer che sovraintendono alla risposta cellulare. In alcuni pazienti abbiamo valutato le variazioni del titolo anticorpale anti-ALK durante la terapia riscontrando, dopo un picco iniziale in corrispondenza dell'esordio, una progressiva riduzione nel tempo. Un andamento analogo è stato riscontrato nel carcinoma del colon-retto per gli anticorpi anti-p53, dove si è ipotizzato che tale riduzione del titolo anticorpale possa essere associata alla regressione del tumore e quindi riflettere una diminuzione dell'antigene. Dato che in quest'ultimo tipo di tumore tale andamento è correlato ad una buona prognosi, si dovrà appurare se anche nel linfoma ALCL le variazioni del titolo anticorpale possono assumere un valore prognostico. Inoltre noi, così come altri gruppi di ricerca, abbiamo rilevato anticorpi anti-ALK in pazienti fuori terapia. Questo fenomeno può dipendere dalla presenza di cellule B della memoria che, se stimolate, sono in grado di evocare risposte umorali. Ciò può costituire un costante meccanismo di immunosorveglianza che protegge i pazienti da possibili recidive della malattia. Quindi dovrà essere valutato se c'è una relazione tra la risposta anticorpale e la probabilità di una recrudescenza della malattia. Dato il numero modesto di pazienti finora studiati, non siamo in grado di stabilire se il titolo anticorpale anti-ALK o il suo andamento possa avere un ruolo prognostico: per poter stabilire questo sarà necessario estendere lo studio ad un numero maggiore di pazienti. E' tuttavia nostro impegno completare lo studio in tempi contenuti per arrivare a comprendere il ruolo della risposta immunologica di tipo anticorpale nell'ALCL. Inoltre, al fine di chiarire se altri meccanismi possono influenzare la risposta anticorpale, intendiamo valutare l'espressione di alcune proteine coinvolte in tale processo come HLA di classe I e II, proteine costimolatorie, che permettono risposte immunitarie ottimali, nonché di altre che consentono alla cellula tumorale di eludere i meccanismi di difesa immunitaria. I risultati sopra descritti sono stati ottenuti anche grazie al supporto dell'Associazione Italiana contro le Leucemie di Treviso, che da molti anni sostiene la Clinica di Oncoematologia Pediatrica di Padova ed in particolare il laboratorio di biologia dei tumori solidi dove, oltre ad una diagnostica innovativa, vengono anche condotte alcune ricerche finalizzate a migliorare l'approccio terapeutico al bambino con malattie maligne. Tale supporto si configura anche con il finanziamento di Borse di Dottorato di Ricerca di cui il sottoscritto è assegnatario. Dr. Henry Della Rosa
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