TERAPIE INNOVATIVE IN EMATOLOGIA

Se mi fosse chiesto: "Quali sono, a suo parere, le scoperte più innovative in campo oncoematologico negli ultimi 5 anni, non solo nell'ambito della ricerca di base, ma anche nelle applicazioni cliniche della ricerca, e cioè nella terapia dei malati ematologico?", la mia risposta sarebbe: "gli anticorpi monoclonali nel trattamento dei linfomi non-Hodgkin e l'STI-571, o Glivec, nel trattamento della leucemia mieloide cronica". Si tratta, infatti, di due esempi di terapia cosiddetta "intelligente" dei tumori, ovvero di una terapia mirata, specifica, contro la cellula neoplastica, che sia in grado di risparmiare quanto più possibile i tessuti sani. E' a tutti noto, infatti, che la chemioterapia e la radioterapia, grazie alle quali sono stati ottenuti risultati eccellenti in numerose neoplasie ematologiche (pensiamo al linfoma di Hodgkin o alle leucemie acute dei bambini) e anche non ematologiche (ad esempio, i tumori del testicolo), hanno diversi limiti, il più importante dei quali è quello che colpiscono nel mucchio, indiscriminatamente, uccidendo sì le cellule malate, ma anche danneggiando e sopprimendo le cellule normali. Sono, cioè, terapie "non intelligenti", che di solito la taglia del tumore, ne fanno scomparire i sintomi, in diversi casi possono far guarire il malato, ma speso si accompagnano a più o meno gravi effetti collaterali e ad effetti tossici acuti e cronici, che talora si manifestano a distanza di molti anni.

La ricerca biologica di base ha compiuto negli ultimi anni fondamentali progressi nella conoscenza dei meccanismi genetici e molecolari alla base della trasformazione di una cellula da elemento normale ad elemento tumorale.
Siamo in grado di conoscere (ovviamente non in tutti i tumori né in tutte le leucemie, ma solo in una parte di essi) quali sono i geni alterati, quali sono le proteine alterate codificate dai suddetti geni e quali sono le conseguenze che tali proteine alterate provocano sui normali meccanismi di controllo della maturazione e proliferazione cellulare. Conosciamo a conoscere, inoltre, quali sono le molecole localizzate sulla membrana di superficie delle cellule tumorali indispensabili per la sopravvivenza delle cellule stesse e che quindi possono rappresentare un ideale bersaglio per l'attività di specifiche molecole ad alta affinità, come, ad esempio, gli anticorpi monoclinali. Fra questi ultimi, particolare sviluppo ha avuto l'anticorpo monoclonale chimerico (cioè con una parte della molecola di origine umana ed una parte di derivazione dal topo, unite insieme attraverso tecniche molecolari di ingegneria genetica) in grado di legarsi specificamente alla molecola chiamata CD20 presente sulla superficie cellulare di oltre il 95% di tutti i linfomi non-hodgkin di origine B-linfocitaria. Il legame tra questo anticorpo monoclinale e la molecola CD20 comporta, con meccanismi tuttora non completamente chiariti, la morte, o apoptosi, della cellula linfomatosa. Non solo, si è evidenziato in studi di laboratorio che questo anticorpo è in gradi di sensibilizzare le cellule del linfoma all'azione degli agenti chemioterapici, potenziando perciò l'attività di questi ultimi.

Sono ormai moltissimi gli studi in tutto il mondo che hanno dimostrato l'efficacia dell'anticorpo monoclonale antiCD20 (da solo, in associazione alla chemioterapia o successivamente alla chemioterapia), nel trattamento dei linfomi non-Hodgkin di origine B-linfocitaria, ad istologia indolente o ad istologia aggressiva, nel paziente giovane o nel paziente anziano. Inoltre si è visto come gli effetti collaterali siano poco frequenti e di modesta entità, e limitati pressoché unicamente alla prima infusione dell'anticorpo monoclonale, il quale non possiede una tossicità sul midollo osseo (e quindi non provoca una riduzione dei globuli bianchi e/o delle piastrine e/o dell'emoglobina come invece accade in corso di chemioterapia), non fa cadere i capelli, non induce vomito e diarrea. Lo sviluppo perciò di questa molecola e di molecole analoghe in fase di avanzata costruzione e sperimentazione, la sua associazione con isotopi radioattivi (i cosiddetti radioimmunoconiugati) per potenziarne ulteriormente l'azione, rappresentano un significativo progresso verso una razionale terapia immunologica dei linfomi.
Come precedentemente accennato, un altro esempio di terapia intelligente è l'impiego della molecola ST-571 nelle leucemia mieloide cronica (LMC), che è una leucemia complessivamente rara, con una incidenza pari a circa 1 caso/100.000 abitanti/anno. Fino a circa 20 anni fa era considerata ineluttabilmente inguaribile, con una sopravvivenza media di circa 4-5 anni. A partire dai primi anni '80 lo sviluppo del trapianto di midollo osseo allogenico e l'impiego dell'alfa-interferone ne hanno migliorato sensibilmente la prognosi. Tuttavia, il trapianto di midollo osseo è tuttora fruibile da una frazione piuttosto limitata di pazienti (per questioni di età, di mancanza di donatore, di tossicità della procedura), e l'Interferone, alle dosi efficaci, è spesso mal tollerato, per cui l'aspettativa di vita di una larga fetta di pazienti è ancora oggi ridotta. Sul piano biologico, la LMC si caratterizza per una traslocazione reciproca di un piccolo pezzo del cromosoma 9 sul cromosoma 22 e viceversa. Questa traslocazione si chiama Philadelphia, perché fu per la prima volta dimostrata in un Laboratorio di Philadelphia nel 1960, e ha una importanza anche storica, essendo stata in assoluto la prima mai dimostrata in una cellula tumorale o leucemica. Nel corso degli anni, si è saputo che la conseguenza di questa traslocazione è la formazione di un nuovo gene ibrido, anomalo, conosciuto con la sigla BCR/ABL, che codifica per la sintesi di una proteina anch'essa anomala, chiamata P210. Questa proteina è la vera responsabile della trasformazione leucemica della cellula midollare, perché è in grado di trasferire del fosfato su altre proteine, attivandole, e innescando una serie di eventi che portano alla disregolazione dei normali meccanismi di controllo della maturazione e proliferazione cellulare. L'STI-571, o Glivec, blocca l'attività della P210, impedendone il trasferimento del fosforo e stoppando all'origine la cascata di reazioni che portano alla trasformazione della cellula. L'azione del Glivec è assolutamente specifica per la P210, non agisce cioè su altre proteine con funzione molto simile che però differiscono in importanti dettagli di struttura. Poiché la proteina P210 è il prodotto assolutamente specifico del gene BCR/ABL, il quale, a sua volta, si forma unicamente nelle cellule con il cromosoma di Philadelphia, il Glivec rappresenta l'esempio più eclatante di una terapia selettiva, non tossica (o meglio assai scarsamente tossica) perché risparmia le cellule normali che, ovviamente, non hanno il gene BCR/ABL. Il Glivec, i cui studi clinici di sperimentazione sull'uomo sono iniziati circa tre anni fa, ha dimostrato dei risultati talmente incoraggianti che è entrato rapidamente in commercio negli Stati Uniti già nel corso del 2001 e sarà disponibile in Europa, e quindi anche in Italia, a partire dalla fine di gennaio 2002.
Nei laboratori di ricerca di tutto il mondo il continuo affinamento delle conoscenze in campo genetico e biomolecolare, attraverso la individuazione dei geni ad attività oncogenica coinvolti nelle diverse forme di tumore, aprirà la strada a nuovi farmaci capaci di intervenire e bloccare selettivamente il percorso enzimatico all'interno delle cellula che porta una cellula normale a diventare una cellula tumorale. La strada per sconfiggere il cancro è sicuramente ancora lunga, siamo ancora ai primi passi nella scoperta dei più fini meccanismi genetici specifici alla base di ogni tumore, non ci si dove aspettare la sostanza miracolosa in grado di far guarire tutti i tumori, ma non c'è dubbio che forse per la prima volta abbiamo in mano le armi intelligenti per spegnere il tumore al suo interno.

Dott. Filippo Gherlinzoni