Durante il terzo anno di frequenza della scuola di specializzazione in Ematologia presso la Clinica Ematologica del Policlinico Universitario di Udine, ho avuto l’opportunità, grazie all’assegnazione di una borsa di studio dell’associazione AIL Treviso, di trascorrere un periodo di dodici mesi presso la Division of Haematology - Cancer and Clinical Haematology Directorate - University College London Hospital.

Lo scopo di questa esperienza era quello:

1) da un lato di acquisire maggiori conoscenze in campo clinico, in particolare per ciò che riguarda il trapianto autologo e allogenico;

2) dall’altro di collaborare ad un programma di ricerca presso L’European Bone Marrow Transplant (EBMT) Statistical Centre e l’EBMT Lymphoma Working Party, aderenti all’University College Hospital, riguardo al ruolo dell’autotrapianto nei linfomi non Hodgkin ed in particolare nei linfomi a grandi cellule diffusi (DLBCL) e nei linfomi non-Hodgkin in prima remissione.

Il Dipartimento di Ematologia dell’University College Hospital è un centro di rilievo internazionale per ciò che riguarda il trapianto autologo ed allogenico e la diagnosi e le cure delle malattie ematologiche.

Tale Dipartimento è suddiviso in quattro principali aree:
· Attività clinica
· Attività laboratoristica
· Attività di ricerca
· Attività didattica
e comprende approssimativamente uno staff di circa 160 persone.

L’attività clinica è organizzata nei seguenti gruppi di lavoro:
· transplant team
· white cell team (o non-transplant team)
· red cell team
· myeloma team
· paediatric and adolescent team

Tale lavoro è sopportato da numerosi laboratori di diagnostica, da un centro immunotrasfusionale, da un centro di aferesi che si occupa dello studio e della processazione delle cellule staminali e da numerosi laboratori di ricerca. L’area di ricerca dell’University College Hospital è molto vasta. In particolare sono in corso studi molecolari e cellulari riguardo le leucemie, i linfomi, il mieloma multiplo, le anermie congenite e acquisite e i difetti della coagulazione. Altri campi di interesse riguardano la transfezione genica, i difetti enzimatici degli critrociti e le molecole di adesione.

Settimanalmente nell’Istituto si svolgono attività di aggiornamento che comprendono seminari di approfondimento clinico e di ricerca, presentazione di case report, discussione dei casi clinici più importanti, e numerosi meeting tra cui quelli con i Radiologi e con gli Anatomo-patologi.

Durante questi dodici mesi, in qualità di Clinical Assistant, sono entrata a far parte del Transplant Team. Nella sezione trapianti si eseguono in media dai 6 agli 8 trapianti allogenici al mese, e dai 5 ai 10 trapianti autologhi al mese. L’esperienza e le conoscenze acquisite negli anni in particolare per quello che riguarda il trapianto allogenico sono quanto mai valide.

Il trapianto di midollo osseo è una procedura per il trattamento e la cura di molte malattie ematologiche. I problemi relativi a questo tipo di procedura sono da un lato legati alla possibilità di trovare un donatore che in ambito familiare esiste solo per circa il 25% dei pazienti. Pertanto negli ultimi anni si sono cercate fonti alternative di cellule staminali ed in particolare si sono realizzati trapianti da donatori compatibili volontari. Un altro problema riguarda il fatto che molti pazienti sia per età sia perché sottoposti a numerosi cicli di terapia, non possono essere sottoposti a trapianto di midollo osseo allogenico perché ad alto rischio di complicanze legate alle alte dosi di terapia previste da questa procedura. Per cercare di ovviare a quest’ultimo problema, permettendo così ad una grossa fetta di pazienti di essere sottoposti ad una procedura potenzialmente in grado di guarirli, negli ultimi anni sono stati sviluppati nuovi regimi di condizionamento (definiti non mieloablativi in quanto le dosi dei farmaci utilizzati sono ridotte rispetto al trapianto convenzionale) che hanno l’intento di limitare l’eventuale tossicità legata alla terapia. Tale tipo di procedura, considerata ancora sperimentale, ma che, grazie alla bassa tossicità è attuata sempre più frequentemente in numerosi centri trapianto, è definita “minitrapianto”,

Nell’ambito dell’attività clinica, ho collaborato attivamente all’assistenza sia dei pazienti ricoverati, che di quelli ambulatoriali partecipando al processo diagnostico e a quello decisionale in ambito terapeutico. In particolare ho avuto modo di seguire da vicino numerosi pazienti sottoposti a ”minitrapianto”, sia durante la degenza, che nel successivo e forse più delicato periodo post-trapianto, nel quale i pazienti vengono sottoposti a controlli ambulatoriali bisettimanali.

Negli ultimi sei mesi ho svolto inoltre attività in sala operatoria come operatore per espianto di midollo osseo.

Durante questi dodici mesi mi sono inoltre stati affidati due progetti di ricerca, attuati in collaborazione con L’European Bone Marrow Transplant (EBMT) Statistical Centre e con l’EBMT Lymphoma Working Party.

L’EBMT Statistical Centre e l’EBMT Lymphoma Working Party hanno sede a Londra e fanno parte dell’University College Hospital.

All’EBMT Statistical Centre è presente un “megafile” a cui fluiscono i dati relativi ai trapianti autologhi e allogenici effettuati in tutta Europa: è un po’ come una banca dati, a cui i centri europei iscritti all’EBMT possono rivolgersi per effettuare ricerche di ogni tipo ed in particolare studi statistici. Afferente a questo centro è l’EBMT Lymphoma Working Party, a cui affluiscono invece tutti i dati relativi ai pazienti con linfoma sottoposti a trapianto autologo o allogenico nei vari centri europei. Ovviamente i dati contenuti nel file dell’EBMT Lymphoma Working Party sono presenti anche nel “megafile” dell’EBMT Statistical Centre.

I due progetti, attualmente ancora in corso, di cui mi sono occupata presso queste due strutture riguardano:

1) l’analisi dei pazienti con Linfoma a grandi cellule diffuso (DLBCL) sottoposti a trapianto autologo e registrati all’EBMT Registry. Il linfoma a grandi cellule diffuso rappresenta una delle varietà istologiche più frequentemente diagnosticate (31% circa). In tale entità istologica venivano identificate nelle precedenti classificazioni dei linfomi tre entità: il linfoma centroblastico, il linfoma a grandi cellule anaplastiche e il linfoma immunoblastico. Recentemente è stato condotto uno studio in cui è stata comparata la risposta alla chemioterapia convenzionale del linfoma centroblastico, del linfoma a grandi cellule anaplastiche e del linfoma immunoblstico. I risultati emersi da questa analisi hanno evidenziato un diversa sensibilità alla terapia di queste tre varietà istologiche. Nessuno studio è stato invece condotto per testare la sensibilità alle alte dosi di chemioterapia (autotrapianto) di queste tre varietà istologiche e della varietà DLBCL in cui esse sono incluse. Lo scopo quindi dello studio condotto presso l’EBMT Statistical Centre e l’EBMT Lymphoma Working Party è di analizzare la risposta al trapianto dei pazienti affetti da DLBCL e di vedere inoltre se le sottocategorie istologiche (linfoma centroblastico, immunoblastico ed anaplastico) incluse nella categoria DLBCL hanno una sensibilità diversa, in termini di risposta, al trapianto. I centri europei coinvolti nello studio sono 74: di questi hanno aderito allo studio (inviando dati mancanti e dati aggiuntivi) 55 centri per un totale di 720 pazienti. Dai risultati preliminari emerge che delle tre entità istologiche (centroblastico, anapiastico e immunoblastico) incluse nella categoria DLBCL, il linfoma anaplastico sembra più responsivo; se però i dati vengono analizzati in base allo stato della malattia al trapianto, non sembrano esservi differenze significative tra le tre categorie istologiche. Inoltre i risultati che emergono da questo studio, sia in termini di sopravvivenza che di sopravvivenza libera da malattia sono superiori a quelli che si ottengono con la solo chemioterapia convenzionale, qualunque sia l’entità istologica considerata;

2) il secondo studio riguarda l’analisi di pazienti con linfoma non Hodgkin sottoposti a trapianto autologo in prima remissione completa e riferiti all’EBMT Registry. L’utilizzo del trapianto autologo nei linfomi non Hodgkin in prima remissione è considerato ancora una procedura sperimentale e le opinioni in merito sono contrastanti, poiché molti pazienti trapiantati in remissione potrebbero già essere guariti. Da una analisi preliminare dei pazienti trapiantati in prima remissione e riferiti al Registro Europeo, emerge invece che il 30% circa di questi pazienti ricade dopo il trapianto. Lo scopo del nostro studio è quello di analizzare quali sono le caratteristiche alla diagnosi (se ci sono) che contraddistinguono i pazienti che ricadono dopo trapianto con l’intento successivo di identificare uno score che ci permetta di stabilire alla diagnosi quali sono i pazienti con elevate probabilità i ricaduta post trapianto e quindi avviabili fin dall’inizio a programmi terapeutici più intensivi.

3) Il terzo progetto, è stato attuato invece presso l’University College Hospital. Non essendo ancora ben chiaro il ruolo dei trapianto autologo nei linfomi non-Hodgkin ed in particolare l’esatto momento ed in quali pazienti tale procedura dovrebbe essere attuata, tale studio è in realtà un lavoro di revisione della letteratura sull’argomento con particolare interesse per ciò che riguarda l’impiego dell’autotrapianto nei pazienti in prima remissione.

Per ciò che riguarda l’aspetto umano di questa esperienza, nell’arco di questi mesi ho avuto modo di riflettere: sulla qualità di vita dei pazienti trapiantati, sulle complicanze cliniche e sui problemi psicologici cui essi vanno incontro e sulla necessità di strutture di supporto assistenziali che permettano a questi pazienti il ritorno ad una vita il più possibile normale.

L’aver lavorato inoltre con persone di varia provenienza e cultura mi ha fatto capire l’importanza di uno scambio culturale come questo perché è dal confronto con realtà diverse che si possono tratte suggerimenti e stimoli per cercare di migliorare il proprio lavoro si da un punto di vista professionale che umano.

Udine, 9 novembre 1999

Alessandra Sperotto
Clinica Ematologica
Policlinico Universitario Udine