Da tempo è nota una associazione significativa fra HCV, un virus epatotropo e linfotropo, e malattie linfoproliferative in particolare con i Linfomi non Hodgkin (NHL).Si può ipotizzare che il virus C sia responsabile di una stimolazione proliferativa linfocitaria che può selezionare nel tempo popolazioni clonali B linfocitarie, in alcuni soggetti, in presenza di fattori dell’ospite al momento sconosciuti. Non risulta invece dalle casistiche note una significativa correlazione fra infezione da HCV e Leucemia Linfatica Cronica B (B-CLL).

Il virus dell’epatite C è un agente con genoma RNA a singola elica classificato nella famiglia FLAVIVIRIDAE. L’infezione da HCV è molto diffusa in Italia ed ha un alto tasso di cronicizzazione. La sua trasmissione è prevalentemente parenterale iatrogena. L’infezione da HCV è oggi ritenuta la principale causa di malattia del fegato in molte parti dei mondo. In Italia e nella nostra regione circa il 60-70% dei pazienti adulti con epatopatia cronica presenta segni di infezione da HCV che è causa o concausa della malattia; ciò è confermato dalla presenza non solo degli anticorpi anti HCV, ma anche dal genoma virale evidenziato con tecniche di amplificazione genica, a testimonianza di una fase attiva della replicazione virale. L’infezione da HCV si associa ad un ampio spettro di situazioni cliniche che vanno dall’infezione acuta, per lo più asintomatica, che si risolve rapidamente senza conseguenze cliniche e virologiche, all’infezione cronica asintomatica con persistente presenza virale nel fegato e nel circolo ematico, ma minimi segni di sofferenza epatica, alle forme più classiche di epatite cronica, anche esse con impegno clinico estremamente variabile. In questo ambito si distinguono forme a scarsa attività, probabilmente poco evolutivi, forme ad attività moderata e forme decisamente aggressive che possono sfociare in cirrosi epatica nell’arco di 5-10 anni, con eventuale degenerazione in un carcinoma primitivo del fegato. La variabilità clinica dell’epatite cronica C è ulteriormente arricchita dalla possibile presenza di manifestazioni extra-epatiche quali: la crioglobulinemia mista, la porfiria cutanea tarda, la glomerulonefrite membrano-proliferativa, mentre l’associazione con la sindrome di Sjogreen, la tiroidite autoimmune, il lichen planus e la fibrosi polmonare idiopatica è più rara e controversa. Recentemente tra le manifestazioni extra-epatiche dell’epatite cronica C è stata segnalata anche la porpora trombocitopenica idiopatica autoimmune. Il frequente riscontro di manifestazioni extra-epatiche associate all’HCV ha portato a considerare l’infezione da virus C una malattia sistemica piuttosto che organo specifica.

In una Divisione Medica pazienti con HCV+ si vedono molto di frequente; nella nostra Divisione inoltre, visto l’interesse specifico verso la branca ematologica, abbiamo visto nel tempo anche un discreto numero di pazienti affetti da B-CLL. Sulla base dei dati presenti in letteratura, riguardanti l’associazione tra HCV e malattie linfoproliferative, abbiamo analizzato la prevalenza dell’infezione da HCV in una serie di pazienti con B-CLL, inoltre riferiamo di un caso clinico che pone ipotesi diagnostiche e terapeutiche riguardanti l’associazione HCV/B-CLL.

Dalla nostra casistica segnaliamo cinque casi, su un totale di diciotto, di pazienti con B-CLL e HCV-AC positività, in quattro dei quali è risultata positiva anche la ricerca di sequenze di genoma virale con RT-PCR. La diagnosi di B-CLL è stata eseguita con l’esame citomorfologico e immunofenotipico del sangue midollare e periferico. In nessuno l’infezione virale determinava una significativa alterazione dei parametri ematochimici di funzionalità epatica. In un caso è stata eseguita biopsia del fegato risultata coerente con epatite cronica portale; solo in questo paziente è risultata positiva la ricerca delle crioglobuline a basso titolo.

Caso clinico: Femmina di 65 anni, la causa del ricovero era dovuta al recente riscontro di una piastrinopenia isolata, di grado marcato, con diatesi emorragica muco-cutanea di lieve entità. Aveva fatto uso di FANS (tenoxicam) per poliartralgie da poliartrosi. Circa otto mesi prima aveva eseguito un esame emocromocitometrico che aveva rilevato una conta piastrinica normale (172.000).

Anamnesi Patologica Remota: Ipertensione Arteriosa da dieci anni, in terapia con Tenormin 1c al dì. Poliartrosi da molti anni, fa uso di Fans nelle periodiche acutizzazioni.

Obiettività all’ingresso: Ematomi ed ecchimosi cutanee sparse, prevalentemente agli arti. Milza e fegato apparentemente nei limiti.

Accertamenti eseguiti: ECG=negativo. Rx torace=negativo. Ecografia addominale= Fegato di volume nei limiti, a margini regolari, ad ecostruttura omogenea... Milza di dimensioni nei limiti, a regolare morfologia.

Biopsia osteo-midollare da cresta iliaca=Frustolo midollare comprendente midollo spugnoso, con focale ipocellularità... presenti megacariociti privi di sostanziali alterazioni qualitative o quantitative ...;

Esame immunomorfologico dei sangue midollare=... Compatibile con il sospetto clinico di una piastrinopenia immunomediata. Da segnalare comunque segni di displasia trilineare, note di macrocitosi a carico della linea granulocitopoietica e, soprattutto, il riscontro immunologico di una piccola quota (circa 1%) di elementi linfoidi B CD5+, CD19+ clonali k...

Esami laboratoristici: Emocromo=GB 3.700 GR 4.320.000 Hb 13.6 Plts 25.000 Glicemia=0.84g/l; azotemia=0.32g/l; creatininemia=0.8mg%; AST=36U/l; ALT=44U/l; HCV-Ac= positivo; HCV-RNA=positivo HCV: ricerca Ac IMMUNOBLOT(RIBA)= positivo; Ac antipiastrine=positivo test diretto ed indiretto; glicocalicina: valore assoluto=0.70 ug/dl (v.n. 0.50-1.10), INDEX= 9.00(v.n. 0.50-1.30); Ac antitiroide: Ac tireoglobulinici= 158U/ml, Ac anti-TPO=750 (v.n. fino a 100); crioglobuline=negative; TSH=1.30uU/ml; FT3=4.94 pg-ml; FT4=0.85 ng%; CEA=nei limiti.

Decorso: Pur rimanendo stabile la conta piastrinica fra i 20.000 e i 30.000 elementi microlitro, considerando la consistenza di infezione da HCV, peraltro senza evidenza di significativa attività a livello epatico, e la modesta diatesi emorragica presentata dalla paziente, non si è ritenuto opportuno, almeno inizialmente, intraprendere terapia cortisonica. Abbiamo seguito la paziente con “Follow Up” a breve termine anche per monitorizzare la evoluzione della popolazione clonale midollare. In seguito visto il persistere della piastrinopenia abbiamo eseguito terapia steroidea con prednisone (circa quattro mesi di terapia in totale) ottenendo stabile normalizzazione della conta piastrinica, senza significativa accentuazione degli indici epatici di citolisi.

Conclusioni: L’infezione da HCV risulta nella nostra casistica significatamente correlata alla B-CLL (27% dei casi).

Il rilievo di un piccolo clone CD5+ e CD19+, confermato nel tempo, (questi sono marcatori fenotipici coerenti con sindrome linfoproliferativa cronica B (CLL/linfoma linfocitico); inoltre sappiamo che i fenomeni autoimmunitari spesso associati alla CLL sono legati alla presenza di linfociti CD5+) nel sangue midollare del paziente con HCV positività, in assenza di crioglobulinemia (vedi caso clinico descritto), sostiene la teoria di un possibile ruolo del virus stesso nella genesi del processo linfoproliferativo. In questi casi potrebbe essere valutato precocemente l’impiego dell’interferone-alfa per il trattamento della B-CLL, a dosaggio e per un tempo adeguato a ottenere l’eradicazione del virus. L’uso di steroidi e citostatici andrebbe considerato con attenzione per la possibilità di acutizzazione del processo epatitico.

Ospedale De Gironcoli - Conegliano
Divisione Medica 1
Nucleo Ematologico Operativo
Il Primario Div. Med. I: Dott. G. Donati.
L’Aiuto Responsabile del Nucleo Ematologíco Operativo:
Dott. Pier Ferruccio Ballerini.
Il Medico Borsista: Dott. Roberto Sciascia.