L’aspetto di ogni persona, la sua fisionomia, il colore dei suoi occhi, dei suoi capelli, della sua pelle, la sua statura, la sua somiglianza agli ascendenti più prossimi (ha la fronte del papà, il sorriso della mamma, le mani grandi del nonno...) è inscritto nel corredo genetico individuale, contenuto in uguali proporzioni nelle cellule germinali maschile e femminile - spermatozoo ed ovulo - e viene ricostruito al momento della fecondazione nello zigote, cellula fulcro di ogni nuova vita umana.

Le migliaia di informazioni biologiche individuali risiedono nei cromosomi, vere e proprie “banche dati personalizzate” di notevole complessità, variabili per numero e configurazione nelle diverse specie viventi. Nell’uomo sono 46, divisi in 22 coppie numerate dall’uno al 22 dette autosomi e responsabili di ogni carattere ereditario tranne quelli sessuali, mentre l’ultima coppia è quella dei cromosomi sessuali definiti X e Y che distinguono il maschio dalla femmina. Il corredo cromosomico individuale viene denominato cariotipo: un cariotipo normale comprende 46 cromosomi, 44 autosomi più due cromosomi sessuali, XY per il maschio e XX per la femmina.

Il patrimonio cromosomico umano, come quello di altre specie, è attentamente salvaguardato dai cambiamenti: la maggior parte delle mutazioni cromosomiche, sia strutturali che numeriche, sono deleterie; di regola un’anomalia del numero degli autosomi causa la morte precoce, mentre un numero anomalo di cromosomi sessuali è spesso tollerato abbastanza bene, anche se solitamente ne risulta totale o parziale infertilità. Tuttavia negli embrioni umani le anomalie cromosomiche sono comuni e sono la principale causa di morte dell’embrione e del feto ai primi stadi di sviluppo; non tutti i feti portatori di anomalie cromosomiche muoiono in utero: i sopravvissuti rappresentano l’oggetto dell’osservazione dei medici citogenetisti, specialisti che si occupano della prevenzione e dello studio delle varie patologie e malformazioni a trasmissione ereditaria obbligata o altamente probabile.

Vari sono i disturbi clinici osservabili nei portatori di anomalie cromosomiche: sviluppo anatomico anormale, deficit mentali, disturbi del comportamento, della crescita e dello sviluppo sessuale. Talora individui con patrimonio genetico anormale, ma con uno sviluppo complessivo normale, lamentano infertilità, aborti ripetuti o la nascita di figli malformati.

Quando in un cariotipo viene acquisito un intero cromosoma in più, oppure quando un cromosoma è perso, si dice che il cariotipo è trisomico o monosomico (per esempio trisomia 13 o monosomia X); la monosomia e la trisomia possono essere parziali o totali, cioè interessare un solo segmento o il cromosoma completo.

La trisomia (47 cromosomi) è l’anomalia più comune negli aborti spontanei precoci, seguita dalla monosomia (45 cromosomi) e dalla triploidia (69 cromosomi). I cromosomi in più o in meno possono essere sia di origine paterna che materna, potendo essersi verificato un errore nella ripartizione dei cromosomi sia nelle cellule germinali (ovulo e spermatozoo), sia nell’ovulo fecondato o nell’embrione in fase precoce. Sono state osservate trisomie di tutti cromosomi tranne che del numero 1 e la trisomia 16 è la più frequente. La trisomia dei cromosomi sessuali (XXY, XYY e XXX) è compatibile con la vita intrauterina, mentre la trisomia autosomica raramente consente di giungere al termine della gravidanza: la piccola percentuale dei sopravvissuti è rappresentata con frequenza decrescente rispettivamente dalle trisomie 21, 18, e 13. I pazienti con trisomia 18 e 13 muoiono nella prima infanzia, quindi le trisomie significative nell’adulto sono la trisomia 21, XXY, XXX e XYY.

I meccanismi responsabili della anomalie numeriche sono svariati e non ben definiti; nella trisomia 21 il cromosoma soprannumerario è nell’80% dei casi di origine materna e nel 20% di origine paterna. Esiste un effetto notevole, ma inspiegato, dell’età materna sulle trisomie 21, 18, 13, XXY e XXX. Più di un terzo dei neonati con trisomia 21 sono figli di donne oltre i 35 anni: la frequenza di trisomia 21 cresce da 0.5 a 0.7/1000 nati vivi tra i 21 ed i 23 anni, fino a 3.1/1000 a 35 anni, 10.5/1000 a 40 anni, 33.6/1000 a 45 anni. Dopo la nascita di un figlio affetto da questa anomalia il rischio per i genitori che l’evento si ripeta in future gravidanze aumenta fino all’1% circa.

L’aspetto fisico prodotto dalla presenza di un cromosoma 21 soprannumerario, precedentemente conosciuto come mongolismo, ma ora denominato sindrome di Down o sindrome da trisomia 21, è assai caratteristico e facilmente diagnosticabile già alla nascita: la testa è piccola, rotondeggiante con occipite piatto, la nuca è corta, larga e piatta con eccesso di pelle; il viso, tondeggiante e dal profilo piatto, evidenzia rime palpebrali oblique, naso corto con radice piatta, bocca piccola con lingua sporgente, orecchie piccole, tonde e con lobo piccolo ed aderente. L’addome disteso mostra spesso allargamento dei muscoli retti ed ernia ombelicale. Le mani sono corte e tozze con pieghe cutanee palmari caratteristiche. Le malformazioni viscerali, specie quelle cardiache e gastrointestinali, sono frequenti. Quelle cardiache, in ordine di frequenza decrescente, sono: canale atrioventricolare, comunicazione intraventricolare ed interatriale, persistenza del dotto arterioso; la correzione, quasi sempre necessaria, è unicamente chirurgica, e l’età più indicata per l’intervento è tra i 3 ed i 5 anni, ma può essere anticipata se la sintomatologia clinica è importante e mal controllabile con la terapia medica.

Il ritardo mentale è costante e si evidenzia con l’accrescimento poiché le funzioni più colpite sono quelle riguardanti il pensiero astratto, mentre la socialità e l’affettività sono molto ben conservate: sono infatti persone dal carattere dolce, affettuoso ed espansivo; i bambini in particolare hanno ottime capacità imitative ed un buon senso del ritmo. La coordinazione motoria è invece spesso difettosa.

L’accrescimento è più lento rispetto alla norma specie nei primo 8 anni, mentre la mortalità nei primi 5 anni di vita è elevata per cause cardiache e per infezioni respiratorie, ma successivamente non differisce dai soggetti normali. Vi è purtroppo un elevato rischio (1%, 20 volte maggiore che nei soggetti normali) per l’insorgenza di una grave malattia del sangue, la leucemia acuta, che fa supporre l’esistenza di un rapporto tra alterazioni cromosomiche e comparsa della leucemia.

É questa un'affezione caratterizzata dalla proliferazione abnorme ed incontrollata di cellule ematiche immature appartenenti alla cosiddetta "serie bianca", in particolare dei granulociti e dei linfociti che sono la più importante linea di difesa del nostro organismo. La causa è sconosciuta, sebbene siano noti alcuni fattori ad azione leucemogena (radiazioni, sostanze chimiche) e l'importanza dei fattori genetico-ereditari è dimostrata dal fatto che la frequenza delle leucemie in alcune famiglie è maggiore di quella imputabile al caso.

L'insorgenza della malattia è spesso insidiosa, ingannevole; quando i genitori e soprattutto il pediatra devono preoccuparsi e sospettare qualcosa di più serio dell'influenza o di una malattia infettiva? Il bambino è pallido, inappetente, svogliato, con temperatura febbrile e talvolta tosse persistente, riferisce spesso "male alle ossa" (attenzione alla diagnosi erronea di malattia reumatica/reumatoide non rara in età pediatrica!) e facilità alla comparsa di petecchie ed ecchimosi per traumi anche lievi; la visita evidenzia la presenza di linfonodi ingrossati che non regrediscono dopo terapia antibiotica o antinfiammatoria e di milza di dimensioni costantemente superiore alla fisiologica splenomegalia pediatrica; gli esami di laboratorio sono negativi per i principali virus (es. mononucleosi), ma rilevano una anemia più o meno accentuata, una possibile riduzione del numero delle piastrine in presenza di un numero di globuli bianchi variabile: ridotto, normale o anche notevolmente aumentato. L'esame al microscopio ottico di uno striscio di sangue periferico (basta una goccia strisciata con cura su un vetrino e colorata con il cosiddetto metodo di Giemsa) è spesso diagnostico; la conferma definitiva è però data dall'esame microscopico del midollo osseo, ottenuto per aspirazione delle cresta tibale anteriore del piccolo paziente e anch'esso colorato con varie metodiche che ne permettono una migliore definizione. Successive indagini laboratoristiche più sofisticate, quali la tipizzazione immunofenotipica in citofluorimetria, la citogenetica e la biologia molecolare, completeranno il quadro clinico ed indirizzeranno l’orientamento terapeutico, condizionato anche dalle possibili localizzazioni extraematiche della malattia: infiltrazione a carico del sistema nervoso centrale, più frequente a livello delle meningi con il quadro della "meningosi leucemica" con danni cerebrali che comprendono anche la cecità, di diversi organi (es. milza o fegato, specie dopo uno o due anni dall'esordio della malattia), dei testicoli, delle ovaie e dell'occhio. La malattia lasciata a se stesse è rapidamente mortale: il paziente è anemico, fortemente debilitato ed immunodepresso, facilmente esposto al rischio di infezioni batteriche e virali, a fenomeni emorragici. Andrà quindi immediatamente iniziata una adeguata terapia di protezione antibiotica e dovrà essere fornito, quando necessario, un adeguato apporto trasfusionale (globuli rossi concentrati, piastrine).

La terapia specifica si avvale di farmaci detti "antiblastici" (Vincristina, Asparaginasi, Metotrexate, Prednisone, 6-Mercaptopurina, Citarabina, Daunorubicina...) riuniti in vari schemi, poiché è stato ampiamente dimostrato che il loro impiego come singoli in modo sequenziale è meno efficace rispetto all'uso degli stessi in associazione. L'azione è diretta sulle cellule leucemiche circolanti e ne provoca la morte, ma non è priva di effetti collaterali (vomito e caduta dei capelli sono i più evidenti) e talvolta di danni a vari organi o apparati (alterazioni delle mucose, del sistema nervoso periferico, tossicità epatica e renale). Negli ultimi anni però la terapia di supporto ha fatto grandi progressi, riducendo notevolmente il disagio dei piccoli pazienti e consentendo una buona tolleranza individuale.

Si definisce remissione completa la presenza di una percentuale di cellule leucemiche inferiore al 5% in un midollo osseo in ricrescita dopo la chemioterapia, con scomparsa di tutti gli altri segni e sintomi di malattia; questo non significa guarigione, cioè eradicazione della malattia, ma è un primo importante passo in questa direzione. Nel bambino la remissione completa si può ottenere nel 80-90% dei casi, la guarigione in circa il 60% dei casi.

La terapia attraversa varie fasi: induzione, per ridurre il più possibile la quota delle cellule neoplastiche presenti nell'organismo; consolidamento, per stabilizzare il risultato raggiunto e mantenimento, per prevenire ogni possibile ripresa di malattia. Le recidive sono purtroppo possibili: in questi casi si ricorre alla reinduzione farmacologica ed alla metodica che può consentire la guarigione completa e definitiva: il trapianto di midollo osseo. Distinguiamo il trapianto in autologo, che si avvale del midollo prelevato allo stesso paziente in fase di remissione completa e sottoposto a "purging", cioè ad un lavaggio farmacologico per eliminare ogni eventuale residuo di malattia e poi reinfuso, ed in eterologo, che usa il midollo ottenuto da una persona definita "compatibile" per prevenire eventuali reazioni di rigetto, quasi sempre un fratello, meglio se gemello, o un parente, altrimenti da un donatore volontario. Purtroppo la "banca del midollo" è in Italia una realtà in lenta crescita. Nella leucemia acuta linfoblastica, la più frequente nel bambino, il trapianto viene preso in considerazione nelle seconde o successive remissioni, quando la chemioterapia non offre più la possibilità di buoni risultati a lungo termine. Per questa procedura è previsto un periodo di degenza nelle cosiddette "camere sterili", ambienti che isolano e proteggono il paziente, privo delle proprie difese naturali, a causa della malattia e della pesante terapia "di condizionamento" eseguita in preparazione al trapianto, da ogni possibile fonte di infezione fino alla ricostituzione del midollo osseo ed al recupero di una funzione immunitaria efficace.

La guarigione con il solo mezzo farmacologico è comunque possibile: se le varie tappe vengono raggiunte e mantenute la terapia viene sospesa dopo un periodo di tempo variabile a seconda del protocollo (in genere circa 2 anni), ed in seguito si eseguono unicamente controlli periodici del sangue e del midollo osseo Questi successi rappresentano il coronamento di uno sforzo che ha visto l'AIEOP (Associazione Italiana di Emato-Oncologia Pediatrica) e la FONOP (Forza Operativa Nazionale di Oncologia Pediatrica) portarsi agli stessi livelli dei migliori gruppi internazionali nell’elaborazione di validi schemi chemioterapici.

Accanto a questi problemi di natura più strettamente biologica e clinica esistono numerose altre questioni sia di tipo psicologico che sociale che coinvolgono il piccolo malato e la sua famiglia e che devono essere affrontate in modo efficace con un lavoro di équipe comprendente, oltre al medico, lo psicologo, l’assistente sociale e personale infermieristico altamente specializzato. Tutto ciò deve poi essere supportato - ed è importante e forse spesso sottovalutato - da un ambiente ospedaliero “a misura di bambino” con spazi per il gioco e lo studio e dalla presenza costante di figure famigliari (la mamma, i nonni, i fratelli...).

In questo settore un contributo fondamentale al supporto dei pazienti affetti da leucemia acuta e alle loro famiglie è fornito dall’AIL (Associazione Italiana Leucemie), una associazione di volontariato che opera da quasi 30 anni in tutto il territorio nazionale. Grazie all’AIL sono migliorati anche i risultati terapeutici, tramite contributi finanziari che hanno permesso da un lato un maggior coordinazione dei protocolli di terapia in tutto il territorio nazionale, e dall’altro un aggiornamento professionale continuo del personale deputato all’assistenza dei pazienti leucemici.

Tutta questa serie di problematiche, e soprattutto la convinzione che la guarigione è ormai una prospettiva concreta che si può conseguire solo dove si realizzano condizioni ottimali, ha portato anche in Italia alla concentrazione di questi casi nei Centri Pediatrici, dotati di personale medico particolarmente specializzato nel ramo dell’oncoematologia infantile.

La collaborazione tra questi centri è oggi molto attiva, con validi risultati sia sul piano clinico che su quello della ricerca; un potenziamento di tali strutture è la premessa indispensabile per migliorare sempre più la cura e l’assistenza al bambino leucemico nel nostro paese.

LA PROFILASSI DELLA SINDROME DI DAWN

La prevenzione è uno dei mezzi più efficaci ed operativi per controllare la malattie a trasmissione genetica; comprende lo screening genetico, la consulenza genetica e la diagnosi prenatale.

Screening genetico.

Si attua su tutti i soggetti nati vivi per scoprire se vi sono individui affetti da determinate patologie: offre il vantaggio di una diagnosi precoce, importante sia per la terapia che per la consulenza, e permette l’esecuzione di un programma di educazione degli individui e delle loro famiglia, mirato a scoprire l’importanza di tale prevenzione. I genitori sono così informati del rischio di avere altri figli malati e della possibilità di effettuare una diagnosi prenatale.

Consulenza genetica.

La consulenza genetica è una prestazione medica offerta ai futuri genitori che desiderano esser informati sul rischio di avere figli affetti da malattie genetiche; ogni medico dovrebbe conoscere le basi della genetica medica per comprendere i problemi dei suoi assistiti e poter offrire loro una informazione corretta. Le coppie a rischio possono essere individuate dopo la nascita di un figlio malato o per la presenza di un individuo affetto tra i parenti stretti, oppure uno o entrambi i genitori possono appartenere ad un gruppo noto per essere ad alto rischio. In altri casi sono madri di età avanzata (più di 35 anni al momento del parto) in cui è presente il rischio di avere figli affetti da trisomie degli autosomi.

La fase operativa della consulenza comprende la valutazione del rischio di avere figli affetti e la comunicazione di questa informazione alla coppia indagata, in modo che essa possa decidere se procreare o meno. Bisogna accertarsi dell’esattezza della diagnosi, raccogliere tutti i dati possibili ed organizzare le informazioni sotto forma di un albero genealogico, per stabilire il tipo di trasmissione ereditaria in quella famiglia e poi confrontare il dato ottenuto con quello pronosticato dalla diagnosi clinica. In base al tipo di malattia ed alla accuratezza della diagnosi è possibile predire spesso con discreta precisione il rischio di malattia nella prole.

É molto importante una buona comunicazione medico-paziente, accertandosi che ogni momento del colloquio venga compreso, ricorrendo anche a diagrammi, schemi o figure; possono esser utili incontri successivi con la presenza del medico di base che segue la famiglia da tempo oltre che del consulente genetista, esperto forse un po’ troppo “distante” e talvolta “complicato”.

Diagnosi prenatale.

Con la consulenza genetica la coppia a rischio può effettuare diverse scelte: in alcuni casi, al di là della percentuale di rischio, i coniugi possono decidere di procreare senza richiedere ulteriori controlli; altri invece scelgono di non avere figli o di ricorrere all’adozione. Infine, se la malattia può essere diagnosticata in epoca prenatale, la coppia può decidere di iniziare una gravidanza e sottoporsi alla diagnosi prenatale.

Sono disponibili numerosi metodi di diagnosi prenatale e la scelta è condizionata dal tipo di patologia e dalle preferenze della madre: si può valutare e dosare la presenza di particolari marcatori del sangue materno o utilizzare l’indagine ecografica con possibilità di eseguire interventi di prelievo eco-guidati. La metodica più usata per ottenere cellule fetali è il prelievo di liquido amniotico o amniocentesi che viene effettuato nel secondo trimestre di gravidanza, tra la sedicesima e la diciassettesima settimana, mentre tra la nona e la dodicesima settimana è possibile praticare un prelievo di villi coriali per via transplacentare o transaddominale, consentendo così una diagnosi assai precoce. I rischi di questa tecnica sono ancora in corso di valutazione, anche se è stato verificato che in mani esperte sono gli stessi dell’amniocentesi.

Per la diagnostica prenatale relativa alla sindrome di Down è possibile oggi un’indagine di screening incruenta che consente con buona attendibilità di eseguire l’amniocentesi solo in seconda istanza. Con un normale prelievo di sangue materno eseguito tra la quindicesima e la ventunesima settimana di gestazione si quantizzano i livelli sierici di a-fetoproteina, gonadotropina corionica ed estriolo non coniugato ed è stato dimostrato - sebbene la base biologica sia ancora poco chiara - che il siero di una donna gravida affetto da trisomia 21 presenta concentrazioni a-fetoproteina ed estriolo inferiori al normale nella misura del 25% e livelli di gonadotropina corionica due volte superiori al valore basale. Questo test è nettamente più indicativo della valutazione della sola a-fetoproteina e deve comunque sempre essere correlato all’età materna. Le indagini sul liquido amniotico non si esauriscono però con il prelievo; i campioni vengono sottoposti a coltura ”in vitro” per poi studiare i cromosomi ottenuti dalle cellule in attiva replicazione. Una tecnica più veloce per esaminare il cariotipo, sicura, ma ancora da mettere a punto su larga scala, è la cosiddetta “ibridazione in situ non radioattiva” (FISH), basata sull’uso di marcatori fluorescenti che permettono l’identificazione del cromosoma sovrannumerario mediante l’osservazione al microscopio a fluorescenza.

L’associazione di queste metodiche consente dunque di ottenere una diagnosi precisa, ma lascia purtroppo irrisolto il problema umano e sociale di una nuova vita destinata ad incontrare numerose difficoltà ed ostacoli fin dai primi momenti.

Dr.ssa Cristina Mejak
Divisione di Oncologia Medica
Centro di Riferimento Oncologico
I.N.R.C.C.S. Aviano