Le sindromi mielodisplastiche sono caratterizzate dalla proliferazione anomala e dalla maturazione difettiva dei progenitori emopoietici che inducono ad una progressiva citopenia e conseguente insufficienza midollare progressiva che determina il decesso del soggetto. Gran parte dei pazienti affetti da SMD presenta una progressione in leucemia acuta mieloide (LAM), affezione poco responsiva alle terapie tradizionali. Attualmente non è disponibile alcun trattamento standard efficace per il trattamento delle SMD in fase leucemica e preleucemica. La Decitabine, analogo della citidina, produce una significativa ipometilazione del DNA- cellulare attraverso una inibizione specifica della DNA- metiltransferasi tale ipometilazione è correlata alla attivazione genica con conseguente induzione della differenziazione e soppressione della crescita clonogenica in vari tipi di cellule neoplastiche. Venti pazienti età di 68 anni, sono stati inseriti in uno studio di fase I-II. mirato a valutare l’attività della Decitabine come induttore della differenziazione nelle SMD. Dei 16 pazienti valutabili, 2 erano affetti da AREB, 8 da AREB-T, 4 da LMMC e 2 da SMD in evoluzione leucemica. La Decitabina è stata somministrata a 10 pazienti alla dose giornaliera di 45 mg/m2 suddivisa in 3 infusioni di 4 ore per 3 giorni. Agli altri 6 pazienti è stata somministrata una dose di 50 mg/m2 in 4 ore per 3 giorni. I cicli sono stati ripetuti ogni 5-7 settimane per un totale di 6-8 cicli. Prima della terapia i valori ematologici mediani per i pazienti affetti da AREB-T e AREB erano i seguenti: Hgb 8.5 gr/dl, neutrofili 0.73x 10/9/1 Plt 48x 10/9/1. Sei dei 16 pazienti (4 AREB -T e 2 LMMC) hanno ottenuto una normalizzazione completa del midollo e del sangue periferico ed altri 3 pazienti hanno mostrato una riduzione del 50% dei blasti midollari, un aumento della Hgb> 2 gr/dl e delle piastrine >50x 10/9/1. Tutti i pazienti affetti da AREB- AREB-T hanno ottenuto un aumento medio pari al doppio del numero dei neutrofili e delle piastrine. Cinque pazienti hanno ottenuto un aumento dei livelli di Hgb> 2 gr dl. La valutazione del midollo ha evidenziato un aumento medio pari a cinque volte i valori iniziali dell’indice di differenziazione mieloide, con un aumento pari al doppio del rapporto milo-eritroide. Il numero mediano di cicli somministrati fino a remissione completa (RC) è stato 2 (range 1-4). La durata mediana della risposta è da oggi di 10.5 mesi (range10- 14+). La valutazione degli strisci di midollo osseo e sangue periferico ha evidenziato in alcuni dei pazienti segni di alterazione morfologica dei blasti leucemici (aumentata granularità, segmentazione nucleare) dopo il trattamento con Decitabine. La percentuale di cellule midollari mononucleate CD34+, valutata durante il trattamento con Decitabine, ha evidenziato in tutti i pazienti, una lenta ma progressiva riduzione dei progenitori leucemici precoci. Anche il fenotipo cellulare blastico ha, in alcuni casi, subito modificazioni, come dimostrato dalle variazioni degli antigeni di membrana CD13, CD33 (AREB-T), CD11b, CD14 e CD54 (LMMC), e’ stata dimostrata una significativa induzione degli antigeni MHC- classe I nei blasti leucemici nella gran parte dei pazienti. Studi mediante norther blotting su cellule ottenute da alcuni pazienti in corso di terapia con Decitabine hanno inoltre dimostrato un significativo aumento dei trascritti specifici di MHC-Classe I. Studi in vitro evidenziato nella maggior parte dei pazienti una drastica riduzione della capacità di self-renewal dei percussori leucemici, come emerso dai saggi clonogenici comparati in sospensione e metilcellulosa, a partire dal giorno del primo ciclo di Decitabine ed in assenza di modificazioni nella blastosi midollare. Tali dati indicano che la Decitabine è in grado di indurre una stabile riduzione nella capacità di auto-mantenimento dei progenitori mielodisplastici in assenza di tossicità acuta.

Studi in vitro mediante l’utilizzo di saggi clonogeni ci hanno dimostrato che la sensibilità dei progenitori leucemici ad alcuni fattori in crescita emopoieteci (G-GM-CSF) appariva profondamente modificata in corso di terapia con Dicitabine. In due casi infatti i precursori neoplastici midollari riacquistavano la capacità di rispondere in vitro al G-CSF dopo 1-2 cicli di Decitabine. Studi preliminari mediante PCR hanno inoltre dimostrato una regolazione a livello della trascrizione nell’espressione del recettore del G-CSF. Una mielosoppressione modesta è stata osservata in 12 pazienti, mentre in altri 2 la Decitabine ha indotto una significativa trombocitosi (plts> 700x10/1). La tossicità ematologica è apparsa moderata in tutti i pazienti. I nostri risultati indicano che la Decitabine è in grado di indurre risposte ematologiche stabili in pazienti affetti da SMD avanzata con overall-response rate di circa il 50% ed a spesa di una tossicità accettabile. L’assenza di tassicità midollare severa, la cinetica di risposta, le alterazioni del pattern di crescita in vitro dei progenitori leucemici e le modificazioni del fenotipo dei blasti leucemici indicano che, almeno in alcuni casi, la Decitabine è in grado di indurre in vivo la differenziazione terminale dei progenitori mielodisplastici. Il nostro studio dimostra, in conclusione, che la Decitabine è un agente estremamente attivo per la terapia delle SMD.

Abbruzzese Dr. Luciano